引起手足口病的病毒很多，主要为小RNA病毒科肠道病毒属的柯萨奇病毒、埃可病毒和新肠道病毒。CoxA组的16、4、5、7、9、10型，CoxB组的2、5、13型，以及EV71型均为手足口病较常见的病原体，最常见为CoxAl6及EV71型,有的报导埃可病毒及CoxB组某些型也可引起，但仍没获得到进一步证实。